卓甚么（吴大维 饰）、刘大庆（姜武 饰）和叶达开（谭耀文 饰）在机缘巧合之下进入了同一家广告公司工作，又在误打误撞之中成为了住在同一屋檐下的室友。个性迥异的三个大男人在日常柴米油盐的生活中常常会有数不尽的碰撞和摩擦，尤其是刘大庆和叶达开两个人，经常发生大大小小的矛盾和误会。 某一天，一个名叫贾萍（舒淇 饰）的女人带着一个孩子登门拜访，想找一个名叫舒样的男人，这个男人正是孩子的父亲，然而此刻舒洋早已经不见了踪迹，可是贾萍并不死心，一定要等他回来。就这样，贾萍带着孩子加入了这个古怪的大家庭之中，给这幢本来就十分拥挤的房子带来了更多的麻烦和欢笑。
明朝时期，为了寻找治国之道的太公天书，诚王爷和新科状元陆鼎文应明神宗之命，进入到太祖皇陵。皇陵需三把钥匙开启，二人各有一把，第三把则在皇陵之中。但这把钥匙也被尾随他们的日本忍者觊觎，而王爷也在这时翻脸袭击陆鼎文。幸好被路过的盗墓人出手相救，双方则为自己的小孩指腹为婚。 平安的度过十八年，陆鼎文的女儿陆剑萍长大了，会一身功夫。一次意外，救了扮作书生的东厂杀手水若寒（吴奇隆 饰），结识了路过的小和尚释小龙、释小福，又引起了微服出巡的二皇子朱玉龙的注意，众人结成了友谊。活泼开朗的剑萍得到了皇帝的喜爱，被指婚给二皇子。但剑萍心系水若寒，于是开始了一场逃婚之旅。而这场变动则牵扯出十八年前的那场阴谋，也让剑萍和若寒有情人终成眷属。
十九世纪六十年代末，英法联军侵占胶东，乡勇管大田率众反抗遭镇压。多年后，儿子管粮（于小伟 饰）管水（赵毅 饰）长大成人，替父报仇不成反被官府通缉，无奈走上闯关东之路。有爱国之心的县令蒋仕达（马迎春 饰）被贬流放，临行前嘱咐女儿雪竹（徐翠翠 饰）去关东找义父张怀远（王绘春 饰）。管粮和管水来到关东黄金山炮台干活，管粮的聪慧很得总办张怀远赏识。远在家乡的管母（萨日娜 饰）与管缨（闫学晶 饰）因受牵连也离开村子，途中管母去世，管缨也开始了闯关东之路，后来，她结识绿林豪杰韩老大（赵君 饰），二人结为秦晋之好。为躲避捕快缉拿，管粮管水在张怀远帮助下逃离黄金山，在深山老林里，他们遇到了淘金的鄂伦春人，从此，他们开始了在老金沟的淘金生涯......
跨度长达60余年，以毕有财（林永健饰）为主、三个在他生命中留下不可磨灭印记的女人金花（宁静饰）、桂花（刘蓓饰）、文秀（周冬齐饰），以及他们的儿女惠儿（吕一饰）、毕天佑（淳于珊珊饰）、毕婉芬（杨蕊饰）和孙辈们，与院里院外二三十个人物一同演绎着错综复杂的亲情、友情和爱情…… 由慈文影视出品，杜军执导，林永健、刘蓓、宁静、周冬齐等演技派大腕倾力加盟的年代大戏《毕有财》怎样通过一个北京普通的毕家大院，又怎样展现给观众一座载满人生悲喜的草根“大宅门”呢？
这是一部发生在北京的两个特殊家庭的故事。男主人公沈天放和他患有“遗传性肌肉萎缩症”的妻子；女主人公赵雅馨和她“患有先天性心脏病”的儿子。由于共同的生活遭遇，他们惺惺相惜，产生相濡之情...... 沈天放的妻子李冠芝婚前就患有“遗传性机肉萎缩症”，但沈天放仍然娶了她，而且婚后数年始终无悔无怨。赵雅馨和丈夫苏有亮结婚八年，儿子小通患有“先天性心脏病”，他们彼此都认为生下这个活不长的孩子是对方的过错，夫妻两人不断争吵，裂痕越来越深...... 赵雅馨是个事业成功的女强人，工作繁忙，而丈夫苏有亮却对儿子的病耿耿于怀，当赵雅馨发现苏有亮竟然有了外遇时，心灰意冷，决意离婚。分居后的赵雅馨和苏有亮同属一家公司，为免见面尴尬，赵雅馨跳槽到另一家公司去工作......赵雅馨在新公司代替了不修边幅、言事粗鲁的沈天放的职位，二人产生隔膜，沈天放故意迟到早退，对工作漠不关心。一次在拜访重要客户时，久等不来，赵雅馨恼怒不已，决心开除沈天放。但这一次却不是沈天放有意耍弄赵雅馨，而是因妻弟李冠伦生命垂危，原来李冠伦和李冠芝同是家族遗传性“先天性肌肉萎缩症”，李家三兄妹，只有妹妹李冠英未得此病。 李冠芝要求丈夫沈天放将自己接回家中，希望最后的日子里像正常人一样生活......赵雅馨要开除沈天放。沈天放却是公司的得力干将，有许多大客户，赵雅馨誓与沈天放比个高低。一天，赵雅馨带着儿子小通前来医院检查，竟巧遇沈天放，这天沈天放也正带着妻子李冠芝到医院检查病情，赵雅馨不理不睬，沈天放得知小通身患“先天性心脏病”，顿有一种同病相怜之感。对赵雅馨有了惺惺相惜之意。在工作上有意帮助她，可赵雅馨并不领情。一日谈业务，赵雅馨喝多了，沈天放只有将赵雅馨带回自己家中，李冠芝认定丈夫沈天放将女友带回家中，心如刀割，泪水溢出。沈天放解释心中无他人，但李冠芝却要求丈夫让她看看赵雅馨，沈天放大惑不解，未料李冠芝用祝福的口吻说：“你有这样的女朋友，我也就放心去了！”...... 几番交手，原来敌对的赵雅馨与沈天放开始和谐地携手合作，也产生了一份不曾相约的情感......
