本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
《大明悬案录之泥犁篇》讲述六扇门女捕头丁昭昭在上任之初就被卷入离奇的妖狐杀人案，死者在密闭房间被拔舌而死，做成了陶俑，而后面的连续案件更加诡异。在众目睽睽之下身体起火被烧死的书院学子，镖头封存好箱子送到百里之后，最终箱子打开却出现了镖头被冰冻的尸体，大牢内被悬挂于铁树之上的小吏，死于血池中的厨娘一家，他们无一不是死于十八地狱刑罚之下。丁昭昭剥丝抽茧，发现这些都与十年前的一场善堂火灾案有关，更让她震惊的是，自己的父亲也牵扯其中，而这场复杂大戏的策划者，居然就是一路和自己携手探案的侠盗楚不凡。
《初嫁》讲述了女作家冯雨霁（乌日丽格 饰）为给双胞胎姐姐报仇顶替了姐姐沈府少奶奶的身份重回沈府，期间结识沈家二公子沈檀谦（于杨 饰）并开始调查真相，由此揭露了一个埋藏已久的凶案真相的故事。
曾任职刑警的交警李星辰，在一个雨夜接手一桩离奇车祸案。企业家高玉海意外殒命，现场遭一名假交警清理破坏，关键证据被抹除。市局成立专案组由李星辰牵头彻查此案。肇事司机沈溪看似与死者毫无瓜葛，随着调查推进，李星辰逐步揭开层层谎言。案件本拟以交通意外结案，肖泽却离奇自缢于郊外树林，疑点再度浮出水面。星辰深挖真相，牵扯出舞蹈大赛的过往，舞剧公演当晚，沈溪舞台上服毒身亡，留下录音遗言，袒露自己遭受权贵侵害的惨痛经历。雨夜交通事故的外壳被彻底撕碎，李星辰见证权利光环下，普通人的悲剧，看清意外背后盘根错节的人性深渊。
